导语自文明诞生之初，人类便在与疼痛进行不懈的斗争，而止痛药无疑是这场斗争中的关键角色。止痛药极大地减轻了病人的痛苦，是人类的福音；但在另一方面，止痛药的副作用也不容小觑。它曾创造医疗奇迹，也曾危害公共健康。它曾带来希望与救赎，也曾带来绝望与沉沦。天使与魔鬼，仅一线之隔。因此，所有人都应对止痛药略知一二，这有助于我们在面对疾痛时做出更加明智的选择。对于止痛药物，多数人的认知是模糊的。在这篇文章中，你将听到很多耳熟能详的名字：吗啡、扑热息痛、阿司匹林、布洛芬……它们都具有止痛功效，但它们的机理是否相同？是否都具有成瘾性？适用范围又有何不同？让我们带着对生命的敬畏，一起走进止痛药的世界。我们首先来了解非甾体抗炎药。虽然是止痛药，但是此类药物但并不具有成瘾性。非甾体抗炎药还可以减少炎症、降低发热。生活中常见的阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛皆归于此类。阿司匹林是一种经典的非甾体抗炎药。1. 初仕即顺柳树是人类原始药典中非常重要的原药。中国的《神农本草经》，古埃及的《埃伯斯纸草书》，以及古希腊的《希波克拉底文集》都曾提到过柳树叶与柳树皮具有止痛的功效。下图是阿司匹林的诞生史，恰恰从柳树开始。1918-1919的西班牙大流感将阿司匹林推上了药林至尊的王座。此流感没有任何药物可以治愈，唯一的防线是人体自身的免疫力。阿司匹林可以降低热度、减轻肌肉与关节疼痛，成为了治疗西班牙大流感的最佳方式，也就此名声大振。2. 投闲置散光明与阴影并行。1938年，阿司匹林被拉下神坛。一位内科医生在给一位刚服用阿司匹林的病人进行胃镜检查时，偶然发现胃中药物残留的部位呈鲜红色，并伴有发炎的症状。这证明，阿司匹林同水杨酸一样会对胃部产生刺激。阿司匹林短期应用不良反应较轻，长期应用不良反应多且较重，包含食欲减退、恶心、腹痛等胃肠反应。此外，儿童与青少年如若服用阿司匹林，可能导致一种罕见但致命的疾病——瑞氏综合征。因此，除非必要，儿童与青少年应尽可能避免服用阿司匹林，并使用其他类型的解热镇痛药替代。3. 重拾尘缨但阿司匹林又在20世纪后半期迎来新生。它被发现可以预防血栓的形成，成为了降低心肌梗死与中风发病风险的经典用药。从止痛到预防血栓，阿司匹林以意想不到的方式重登神坛。布洛芬 —— 厚积薄发1953年， Stewart Adams开始寻找可长期使用的阿司匹林类似物以治疗类风湿性关节炎。十余年后，一种新药脱颖而出。其止痛效果是阿司匹林的16倍，退热能力是10～20倍，它就是异丁苯丙酸，也即大名鼎鼎的布洛芬。布洛芬主要用于缓解轻至中度疼痛，包括头痛、牙痛、肌肉痛和关节痛。它曾一度处于医药界的边缘地位，但在新冠疫情期间，布洛芬大放异彩，更是被列入国务院联防联控机制发布的《新冠病毒感染者居家治疗常用药参考表》，布洛芬也就此被人们熟知。头痛脑热？来一粒泰诺吧！流鼻涕？再来一粒感冒灵吧！痛经？那来点百服宁吧！这也许是你的生活常态。但其实，你吃的这些药所含有的主要成分是相通的，它就是对乙酰氨基酚，也叫扑热息痛。它的解热镇痛作用与非甾体抗炎药相当，且以无刺激、不伤胃著称，故而自诞生以来便一举夺魁，取代了阿司匹林在止痛界的霸主地位。扑热息痛在中国的使用率长久以来仅次于抗生素。正因为相对安全，所以扑热息痛是非处方药。但也正因为它是非处方药，所以极易在生活中被滥用。“非处方药”并不意味着它不存在副作用。相反，它存在着不容忽视的肝毒性。扑热息痛中毒是发达国家急性肝衰竭最常见的原因。在一些病例系列中，超过40 %的急性肝衰竭患者是由于扑热息痛过量引起的；截止到2016年，仅在美国每年就有8.6万人因为扑热息痛中毒被送进急诊室。此外，与阿片类药物不同，扑热息痛具有天花板效应（即止痛效果不会随剂量增大而无限提升）。因此，请不要同时服用多种感冒药，这并不能让你更快痊愈！最后，让我们来了解阿片类药物。阿片，即鸦片。不用过多赘述，单是其名字便令人警觉。奥施康定、吗啡、芬太尼均为常见的阿片类药物。作为罂粟的天然衍生物，阿片类药物的镇痛效果强大，且不存在天花板效应（即止痛效果可以随剂量增加而无限叠加），在癌痛治疗中具有不可替代的作用。但强效镇痛的代价是极强的成瘾性。其镇痛与成瘾机理如图。奥施康定 —— 资本的傀儡1995年，普渡制药研发出阿片类止痛药奥施康定。彼时的奥施康定对癌痛病人无疑是天使——它的作用范围局限于缓解癌症带来的重度疼痛。然而，普渡制药并不满足于此。为了更多利益，它开启了长达十几年的强势药品营销，将奥施康定的适用范围扩大至中度疼痛，并为其贴上了“不易成瘾”的标签。为了达到目的，普渡制药公司大幅资助具有偏向性的研究、花重金渗透至美国政治界和医疗界内部、并派遣大量医药代表在美国医院进行游说。在FDA对奥施康定的审评会上，也的确有审评员对奥施康定的安全性提出质疑。然而，最终在主审查官的主导下，奥施康定顺利获批上市。巧合的是，这位主审查官在奥施康定获批不久后就决定辞职。两年后，他以医疗主任的职务出现在了普渡制药公司中。就这样，这种极具成瘾性的阿片类药物，被普渡制药包装成人畜无害的样子。从1996年到2001年，奥施康定的销售额从2500万美元攀升至14亿美元。根据美国疾控中心的数据，2015年，全美有超过1/3的成年人服用过阿片类药物；1999年至2018年间，将近45万美国人因滥用阿片类药物死亡，其中大部分都是奥施康定。昔日的天使沦为了资本的傀儡。吗啡与芬太尼—— 如临深渊，如履薄冰1806年，德国化学家泽尔蒂纳首次将吗啡从鸦片中分离出来，并使用希腊梦神Morpheus的名字将其命名为吗啡。吗啡的镇痛作用强大，对绝大多数急性痛和慢性痛的镇痛效果良好，可用于严重创伤、烧伤、手术引起的剧痛和晚期癌症疼痛。但是由于吗啡持续时间短、连续多次应用易成瘾，故而一般仅短期应用于其他镇痛药无效时的情景，可谓是最后的一道防线，是退无可退后的无奈选择。此外，吗啡的副作用远远不止成瘾性。吗啡还会抑制呼吸（降低呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性）、导致恶心呕吐。过量的吗啡更是会引起急性中毒，主要表现为昏迷、呼吸深度抑制。芬太尼的作用与吗啡相似，但镇痛效力为吗啡的100倍。它与吗啡比较，具有效价高、不良反应少的特点。但是，正由于其强效，所以更容易过量致死。芬太尼也易于人工合成。美国疾病控制中心估计，2016年芬太尼及类似物吸食过量至少导致美国2万人死亡。幸运的是，我国的阿片类药物有严格的管控制度，所以阿片类药物的滥用在中国极少。阿片类药物的处方一旦开具便会被警方知悉；使用后容器与针管也会被回收核查。因此，在中国反而是更加安全的非甾体抗炎药与扑热息痛更容易被滥用。小结——止痛药的正确打开方式在我国，每年大约有十万人因为使用止痛药不当而住院；每年约有一万六千余人死于止痛药引发的十二指肠溃疡、胃穿孔、胃出血等胃肠道疾病及其他副反应。这无疑是止痛药魔鬼的一面。但是我们亦不能忘记止痛药在减轻病痛中起到的重要作用，更不能忽视科学家们为了铲除人类疾苦而作出的努力。每一款止痛药诞生的背后，都有人类群星的闪耀。过度担忧止痛药的副作用只会因噎废食。合理、适度地使用止痛药并无危害——相反，如果疼痛长期不被约束，则可能引起一系列病理生理变化，导致痛觉过敏、异常疼痛等难治性疼痛。疼痛是一种主观感受。所以，当你感到难以忍受，请勇于说出自己的疼痛。在关节痛、头痛、痛经难以忍受时，你不必谈止痛药而色变。此外，我们也应看到，从来没有“更好的”止痛药，只有“更合适”的止痛药——每一种药品都有其利与弊。天使与魔鬼，皆在人事而已。最后，我们可以参考WHO三阶梯止痛原则，以进一步了解止痛药的使用准则。“屈从重力，是最大的罪。” —— 西蒙娜•薇依人类与疼痛的战争远远没有结束，结束战争的方式也必然不是忍受或屈服，而是以科学之刃奋力拼搏。天使与魔鬼的纠缠也许会永恒存在，但止痛药的迭代更新不会停止，医者探寻真理的脚步不会停止，病人与疾痛的顽强抗争不会停止。这些寻找答案的人逐渐成为书写答案的人，在史书上留下自己的注脚。这是关于止痛药的故事，更是关于人类的故事。